磨玻璃影肺癌的临床特征分析( 九 ) 本文原载于《国际呼吸杂志》2018年第15

2.5 治疗方法

56例患者均行手术干预，其中4例采用开胸手术， 52例采用电视胸腔镜手术治疗。 56例患者中4例在术中冰冻提示不典型腺瘤样增生后仅进行病灶楔形切除， 1例患者病理类型虽提示恶性但因高龄合并慢性基础疾病仍选择病灶肺段切除，其余51例在术中快速冰冻切片病理结果提示恶性后均行病灶肺叶切除及肺门、纵隔淋巴结清扫术，手术范围均大于病灶边缘2 cm ，清扫淋巴结无一枚转移。

2.6 随诊情况

采用电话随访。 56例患者无失访。随诊截止日期2017年3月31日，术后随诊时间5.2～72.1个月。

3 讨论

GGO是在1996年由美国专业词汇命名委员会所定义，指在HRCT上表现为肺密度轻度增加，呈局灶性云雾状低密度阴影，但仍可见肺血管或支气管结构，是一种有特征性而非特异性的影像学表现。这种影像学特征可见于炎症、水肿、出血、纤维化及肿瘤等病变。因其病灶小、密度低且无临床特异性，发现及诊断多依赖影像学检查，因此很难准确判断其良恶性。我院自2010年1月至2016年12月经病理证实的肺癌共2 629例，其中2010－2016年GGO肺癌的构成比分别为0.00%、0.63%、1.14%、1.49%、2.54%、3.32%、4.60% ，呈逐年递增。这说明近年来随着HRCT的广泛应用及国内外对GGO的深入研究，临床医师对GGO的处理有了更多的认识和体会，检出率也逐年增加。但在临床工作中对GGO仍缺乏一定的处理及管理经验，存在一定的漏诊或误诊。故本文通过回顾性研究，对GGO的临床、影像学特征、病理学分类及治疗方法等方面进行深入分析，并结合近10年国内外肺GGO的相关文献进行讨论，旨在对以GGO为影像学特征的肺结节早期做出定性诊断，以指导临床治疗，对改善早期肺癌预后及生存期有重要的临床意义。 56例GGO肺癌患者中有38例无明显临床症状， 18例合并咳嗽、咳痰、痰中带血或胸痛等非特异性症状。因症状缺乏特异性，很难与其他肺部疾病鉴别，因此该临床表现不能作为GGO良恶性鉴别的依据。此外，研究中得出GGO肺癌好发于女性，且以不吸烟患者为多见。林志潮等[6]对39例纯磨玻璃影肺癌患者进行分析时发现女性和不吸烟患者发生恶性病变的几率明显高于男性和吸烟者。 GGO肺癌好发于女性的原因可能是因为肿瘤的形成和生长与雌激素水平相关，而雌激素水平的升高又与CYP19基因有着密切的联系。因为CYP19A1基因编码的芳香化酶蛋白是雌激素生成的限速酶和关键酶[7] 。日本学者Kohno等[8]在研究中就发现雌激素的水平过高增加细支气管肺泡癌的发生，他们在对100例GGO患者进行研究时发现CYP19A1基因多种单核苷酸多态性可使雌激素水平升高，可诱导AAH或细支气管肺泡癌的出现。 Ikeda等[9]的研究也发现以GGO为影像学特征的肺腺癌， CYP19A1基因在病灶的周围高表达，导致相应区域的雌激素水平异常升高。上述研究结论均提到GGO的形成与雌激素水平相关，因此好发于女性。本文通过研究发现不同病理类型GGO肺癌患者在年龄上差异无统计学意义，与王季颖[10]前瞻性研究中所得出年龄与GGO肺癌的发生无相关性的结果相一致。吸烟在许多研究中被提出与恶性肿瘤相关，且被作为肺癌的一个重要独立危险因素。本研究结果显示吸烟与GGO肺癌无明显相关性，这一结果可能与GGO为肺腺癌的早期病变有关，且腺癌与其他类型的肺癌相比，与吸烟没有密切相关性。对于非吸烟人群，二手烟及煤烟也是导致肺恶性肿瘤形成的主要危险因素，但目前对于上述原因所导致的GGO恶性构成比尚无研究及报道。此外，在本回顾性研究中发现血清CEA呈阴性改变，这也与我们通常在临床中所遇到的血清CEA在非小细胞肺癌及其他多种恶性肿瘤中异常升高的结果不相符合。考虑原因可能为GGO肺癌是早期肺癌， CEA尚未扩散入血液循环，因此在血清中浓度极低不易被检测出，从而得出血清CEA对GGO良恶性鉴别无特异性。但有文献提出其在GGO肺癌术后随诊有重要临床意义。 Sakuma等[11]在GGO肺癌术后随访研究中就发现，出现病变复发后血清CEA异常升高，经再次手术治疗后血清CEA降至正常， CEA水平随着GGO的体积增大而逐渐升高。综上所述， GGO肺癌患者无特异性临床表现，常见女性，以不吸烟患者为多，虽然血清CEA在GGO良恶性鉴别中无特殊价值，但对GGO肺癌术后随诊有一定的临床意义。通过对56例患者GGO的影像学特征与其病理类型对应分析，发现GGO直径≤1 cm的病灶多见AAH组，而直径≥2 cm多见IAC组，病灶越大，其病理的恶性程度越高。 Nakata等[12]在其的研究中也得出直径>1 cm的GGO提示恶性肿瘤的几率大，直径>1.5 cm者高度怀疑腺癌。 Zheng等[13]在对846例GGO患者进行良恶性预测分析中得出结论，直径大小为GGO不良预后的预测因子。但也有研究发现病理活检为细支气管肺泡癌的GGO直径反而小，可能原因分析为随着GGO肺癌恶性程度的增加，病灶中实性成分越多，磨玻璃成分越少，影像学上表现病灶直径缩小[14] 。因此，有些学者认为在GGO随访中直径大小的改变与良恶性的相关性不能完全统一。基于以上原因，更多的学者则认为对GGO良恶性的鉴别，除观察病灶大小变化外，还需动态测量病灶实性成分比例变化及形态学特征改变，综合以上因素进行临床判断。本研究在根据GGN中GGO含量的不同与病理类型分析中发现， GGO含量>50%多见于AAH组， GGO含量≤50%多见于IAC组，因此GGO含量越少，实性成分越多，恶性程度越高，且这一特点对预测病灶性质及预后有重要意义。 Maeyashiki等[15]对肺影像学具有GGO特征、经病理证实为肺腺癌的96例患者进行分析，得出结论：实性成分比例越小，预后越好，病理改变倾向于AAH和AIS；实性成分含量越高，纵隔及肺门淋巴结转移出现越早，病理改变多为浸润性肺腺癌，预后差。 Murakawa等[16]在对241例诊断为ⅠA期影像学表现为GGO特征的肺腺癌患者进行GGO成分及实性成分的研究中发现，实性成分的大小与肿瘤复发性相关。且Aoki等[5]同样在其研究中发现GGO>50%的病变与GGO<10%的病变相比预后要好。因此， GGO肺癌影像学中GGO含量比例的多少可以作为评估病灶恶性程度的参考依据。除在影像学中观察GGO的大小及其含量外，对其形态学的观察也尤为重要。本研究发现GGO肺癌的影像学表现中可见分叶、毛刺、充气征、空泡征、血管集束征及胸膜凹陷征，提示出现以上形态学征象的病灶应高度怀疑恶性倾向。黄浩哲等[17]在367例肺GGO的研究中发现，边界不清、边缘毛刺、分叶和胸膜凹陷征等影像学特征在肺癌中出现的几率明显高于良性病灶组。本研究将不同病理学类型与其对应的影像学形态进行对比分析，发现并无明显差异，这可能与AAH、AIS及MIA均为病变早期，侵袭性较低，在影像学征象上表现略迟缓有关。因此， GGO在影像学中表现为分叶征、毛刺征、空泡征、血管集束征及胸膜凹陷征等，应高度怀疑恶性病变可能，但在恶性程度上并无临床指导意义。因GGO属早期病变，胸腔镜有手术打击小及恢复快的优点，因此是目前最常使用的GGO治疗方法。但术前定位是电视胸腔镜手术的难点，目前多采用CT引导下鱼钩型穿刺针置入病灶或病灶周围注射染料来辨别病变部位。有学者采用在CT引导下注入生物胶进行定位，也有人采用术中手指触摸病灶的方法。但上述定位方法仍然存在一定的缺陷，如染料扩散、穿刺针移位，或实性成分少、病灶位置深等原因，导致定位不确定。本研究中的所有手术患者是根据病灶的大小及位置来选择术前定位方式的，病灶直径在10～20 mm的采用CT引导下鱼钩型穿刺针置入病灶；开胸手术者则采用手指触摸来定位。对于病灶位置深、定位困难的则采取开胸手术。本研究中的52例患者采用电视胸腔镜手术， 4例因病灶位置靠近肺门或术前评估可能胸腔镜下切除困难而选用开胸手术，因此采用何种方式进行手术与病灶大小、位置及患者一般情况相关。但目前对于手术切除的范围及是否行淋巴节清扫，存在很大争议。 Matsuguma等[18]认为GGO实性成分超过50%的患者应行标准肺叶切除＋淋巴结清扫，他们认为实性成分越多，病灶中新生血管越多，出现淋巴结转移的可能性越大。因此，对于GGO肺癌患者究竟选择何种手术方式及是否行淋巴结清扫尚无定论，这需要大样本的术后随访观察来评估。但不论选择何种手术方式，经手术治疗的GGO肺癌患者均能得到较长的生存期。本研究中56例患者术后随访时间5.2～72.1个月，均存活，预后良好。本研究存在诸多不足之处。首先，本研究为回顾性研究，故缺少良恶性GGO病灶的临床特征及影像学特点的对比分析，有待于大样本前瞻性研究进一步探讨。其次，因缺乏术前影像学的定期跟踪随诊，导致无病灶倍增时间统计，因此对各病理类型GGO的倍增时间无法估算。此外，所有术后病理均未进行病灶基因学检查，无分子生物学相关依据，这说明我们在临床中对以GGO为影像学表现的肺癌，缺乏生物学水平的研究观念，这导致当出现复发或转移时，除再次手术治疗外，无更好的治疗指导意见。总之， GGO肺癌患者临床表现无显著特征， HRCT上GGO的大小及其内实性成分含量的高低与其恶性程度密切相关。临床中GGO被认为是肺腺癌的早期表现，经手术治疗后的GGO肺癌患者5年生存率高，不易出现复发及远处转移，预后极好。但对于手术后GGO随访到什么时候为止、其最佳的手术方式、是否需行淋巴结清扫、其生物学活性及导致其发生的基因类型等问题仍不明确。这需要大样本、多中心的研究进一步去证实。